Opium

OPIUM

  Perkembangan senyawa opioid, tak lepas dari kemajuan ilmu kodokteran pada zaman dahulu. Dokter-dokter Arab pada waktu itu sudah berpengalaman menggunakan opium, para sudagar Arab memperkenalkanny ke dunia Timur untuk mengendalikan disentri.
Selama abad pertengahan, manfaat opium telah banyak difahami. Pada tahun 1680 Sydenham menulis
“Diantara obat yang dianugerahkan Tuhan pada manusia untuk meringankan penderitaan, tidak ada yang seuniversal dan semanjur opium”.
Opium mengandung lebih dari 20 macam alkaloid. Pada tahun 1806, Sertuner melaporkan isolasi suatu zat murni dalam opium yang dinamakannya morfin (Morpheus, dewa mimpi Yunani). Penemuan alkaloid lain dalam opium segera menyusul yaitu kodein (1832), dan papaverin (1848). Pada pertengahan abad ke-19, penggunaan alkaloid murni, bukan sediaan opium mentah, mulai menyebar di dunia kedokteran.
Beberapa masalah seperti efek samping dan adiksi sudah berlangsung berabad-abad, dan menjadi tantangan untuk mencari senyawa turunan yang lebih aman. Namun, senyawa opioid sintetikpun masih memiliki sifat-sifat seperti induknya.

Reseptor opioid dan ligan endogen
Di dalam tubuh, ternyata ada senyawa opioid endogen. Pada tahun 1975 diidentifikasi suatu faktor endogen mirip-opiat dan disebut enkefalin. Segera setelah itu diidentifikasi dinorfin dan endorfin.  Peptida opioid memiliki urutan amino-ujung yang sama yaitu Tyr-Gly-Gly-Phe- (Met atau Leu) yang disebut “motif opioid”. Dengan ditemukannya ligan endogen, maka tidak mengherankan jika berikutnya ditemukan reseptor opioid. Hasil studi mengenai ikatan reseptor dan kloning, diidentifikasi tiga reseptor opiat utama yaitu µ, δ, κ. Anggota keempat yaitu reseptor nosiseptin/orfanin FQ (N/OFQ) atau NOP (diidentifikasi tahun 1994). Keempat reseptor opioid termasuk dalam kelompok reseptor tergandengan protein G (GPCR), dan sama-sama memiliki homologi urutan yang ekstensif.

Hal yang perlu diketahui yaitu reseptor N/OFQ memiliki struktur yang sangat homolog dengan reseptor opioid klasik, tetapi memiliki afinitas yang sangat rendah atau tidak memiliki afinitas terhadap ligan opioid konvensional. Kemiripan struktur reseptor N/OFQ dan ketiga reseptor opioid klasik paling tinggi di daerah transmembran serta domain sitoplasma dan paling rendah pada domain ekstrasel yang sangat penting untuk selektivitas ligan.
Kebanyakan opioid yang digunakan secara klinis relatif selektif untuk reseptor µ, mencerminkan kemiripannya dengan morfin. Namun, perlu diingat bahwa obat yang relatif selektif pada dosis standar akan berinteraksi dengan subtipe reseptor lain bila diberikan dalam dosis yang cukup besar, yang memungkinkan menyebabkan perubahan profil farmakologisnya. Hal ini terutama berlaku jika dosis ditingkatkan untuk mengatasi toleransi. Beberapa obat, terutama yang bersifat campuran agonis-antagonis, berinteraksi dengan lebih dari satu golongan reseptor pada dosis klinis yang biasa. Kerja obat ini sangat menarik, karena dapat bekerja sebagai suatu agonis pada satu reseptor dan antagonis pada reseptor lainnya.
Pencarian suatu ligan endogeen dengan afinitas tinggi/selektivitas tinggi untuk reseptor µ menghasilkan penemuan suatu golongan baru opioid endogen yang disebut endomorfin. Endomorfin-1 dan endomorfin-2 merupakan tetrapeptida dengan urutan masing-masing Tyr-Pro-Trp-Phe dan Tyr-Pro-Phe-Phe. Peptida baru ini tidak mengandung inti opioid resmi (Tyr-Gly-Gly-Phe-) namun mengikat reseptor µ dengan afinitas dan selektivitas yang sangat tinggi.
Kesimpulan dari subjudul ini adalah: memahami peptida opioid endogen dan interaksinya dengan reseptor, sangatlah kompleks. Namun pemahaman ini penting dalam merencanakan strategi pengobatan yang memaksimalkan sifat opioid yang bermanfaat (meredakan nyeri misalnya), namun membatasi efek yang tidak diinginkan (toleransi, ketergantungan, dan adiksi).

Toleransi, ketergantungan, dan adiksi
Toleransi secara sederhana berarti bahwa, dengan berlalunya waktu, kefektifan obat tersebut hilang dan diperlukan dosis yang lebih tinggi untuk memperoleh respon fisiologis yang sama.
Ketergantungan merupakan suatu kumpulan perubahan homeostasis yang kompleks dan kurang dipahami pada suatu organisme yang menyebabkan suatu gangguan set point homeostatik organisme bila obat dihentikan. Gangguan ini sering terungkap bila pemberian opioid dihentikan secara tiba-tiba, yang menyebabkan reaksi putus obat.
Adiksi merupakan suatu pola perilaku yang ditandai dengan penggunan obat yang sifatnya memaksa dan keterlibatan yang sangat besar dalam penyediaan dan penggunaannya.
Toleransi dang ketergantungan merupakan respons fisiologis yang terlibat pada semua pasien dan merupakan prediktor adiksi. Proses ini tampak berbeda sekali. Sebagai contoh, nyeri kanker sering membutuhkan penanganan yang lama dengan opioid dosis tinggi yang menyebabkan toleransi dan ketergantungan.
Namun tidak usah khawatir dengan kedua efek ini, lalu tidak memakai opioid. Terapi menggunakan opioid memang diperlukan. Opioid dapat dihentikan pada pasien yang mengalami ketergantungan jika analgesik tidak diperlukan lagi tanpa mendatangkan reaksi putus obat. Secara klinik, dosis tersebut dapat dikurangi sebesar 10-20 % setiap dua hari sekali dan akhirnya dihentikan tanpa adanya tanda dan gejala putus obat. Pada uji hewan, toleransi bisa terjadi karena adanya keikutsertaan neurotransmiter lain yaitu glutamat, dan juga keterlibatan NOS (nitrit oksida sintase).

Efek opioid yang digunakan secara klinis
Morfin dan kebanyakan agonis opioid lain mempengaruhi sistem fisiologis secara luas. Obat ini menyebabkan analgesia, mempengaruhi mood dan perilaku puas (rewarding behavior), dan mengubah fungsi pernafasan, kardiovaskuler, gastrointestinal, dan neuroendokrin.
Kebanyakan opioid yang digunakan secara klinis memberikan efeknya melalui reseptor µ, lalu bagaimana dengan reseptor δ dan κ? Agonis untuk reseptor δ juga memberikan efek analgesia pada uji hewan, namun kebanyakan adalah berupa peptida sehingga tidak bisa menembus sawar darah otak dan harus diberikan intraspinal. Agonis pada reseptor κ menghasilkan analgesia, namun ada hal yang berlainan dengan µ. Pada sirkuit persarafan yang memperantarai rasa puas maupun analgesia, agonis µ dan κ menunjukkan sifat antagonis. Jadi agonis κ hasilnya adalah menyebabkan disforik dan psikotomimetik.
Senyawa agonis-antagonis campuran dikembangkan harapan senyawa memiliki potensi adiktif dan depresi pernafasan yang lebih kecil dibanding morfin. Namun pada praktiknya tidak semulus yang diharapkan. Misal penggunaan pentazosin dan nalorfin (agonis-antagonis campuran), dapat menyebabkan efek psikotomimetik parah yang tidak terpulihkan dengan nalokson, artinya bahwa efek yang tidak diinginkan ini tidak diperantarai melalui reseptor opioid klasik. Kedua obat juga dapat menyebabkan reaksi putus obat pada pasien yang toleran-opioid. Untuk alasan ini, penggunaan agonis-antagonis campuran pun dibatasi.
– point-point di bawah ini masih akan dikembangkan, di lain waktu –
a. Efek obat sebagai analgesia
b. Efek obat terhadap perubahan modd dan kepuasan
c. Efek SSP lain
d. Efek pada sistem kardiovaskuler
e. Efek pada saluran cerna
Morfin dan agonis reseptor µ biasanya mengurangi sekresi lambung; mengurangi sekresi empedu, pankreas, dan usus; menunda pencernaan makanan di usus halus.
f. Efek pada otot polos lain
g. Efek pada kulit
h. Efek pada sistem imun
Efek opioid terhadap sistem imun bersifat kompleks. Keseluruhan efek opioid terhadap fungsi imun tampaknya supresif, peningkatan kerentanan terhadap infeksi dan penyebaran tumor teramati secara eksperimental.

Morfin dan agonis opioid yang terkait
Sintesis morfin di laboratorium sulit dilakukan, maka obat ini diperoleh dari opium atau diekstrak dari batang poppy (bunga opium). Opium ini diperoleh dari kapsul biji yang belum matang dari tanaman bunga opium Papaver somniferum. Getahnya yang seperti susu dikeringkan dan diserbuk menjadi serbuk opium yang mengandung sejumlah alkaloid. Hanya beberapa yang memiliki kegunaan klinis (morfin, kodein, dan papaverin).
Alkaloid ini dapat dibagi menjadi dua golongan kimia yang berbeda yaitu fenantren dan benzilisokuinolin. Senyawa fenantren yang utama adalah morfin (10% dari opium), kodein (0,5%), dan tebain (0,2%). Senyawa benzilisokuinolin yang utama adalah papaverin (1,0%), suatu relaksan otot, dan naskopin (6,0%).
a. Kodein
b. Tramadol
c. Heroin
Agonis reseptor µ yang lain
a. Levorfanol dan senyawa sejenisnya
b. Meperidin dan senyawa sejenisnya
c. Fentenil dan senyawa sejenisnya (sufentanil, alfentanil, dan remifentanil)
d. Metadon dan senyawa sejenisnya (levometadil asetat, propoksifen)

Agonis-antagonis campuran dan agonis parsial opioid
a. Pentazosin
b. Nalbufin
c. Butorfanol
d. Buprenorfin
e. Lain-lain: meptazinol, dezosin
Antagonis opioid: nalokson, digunakan untuk penanganan overdosis opioid.
Dekstrometorfan, obat antitusif, bekerja di pusat dengan meningkatkan nilai ambang batuk. Potensinya hampir sama dengan kodein, namun efek sampingnya misal efek saluran cerna, lebih sedikit. Efek antitusifnya bisa bertahan 5-6 jam, toksisitasnya rendah, pada dosis tinggi dapat menyebabkan depresi SSP.

Salut deh buat dokter
Bayangkan di RS, ada pasien kanker stadium akhir yang tinggal menunggu hari-hari terakhir dijemput Izrail. Nyeri luar biasa menyiksa pasien dan keluarganya. So, analegesia, trankuilitas dan bahkan euforia yang dihasilkan dari opioid dapat membuat hari-hari terakhir mereka menjadi kurang menyiksa.
Walaupun ketergantungan fisik dan toleransi bisa berkembang, kemungkinan ini bagaimanapun tidak boleh mencegah pada dokter untuk memenuhi kewajiban utamanya untuk meringankan penderitaan pasien. Dokter tidak boleh menunggu sampai nyeri tersebut menjadi sangat menyiksa; jangan pernah ada pasien yang mengingingkan kematian karena keengganan seorang dokter untuk menggunakan opioid yang efektif dalam jumlah memadai. Maksudnya mungkin percakapannya TIDAK BOLEH ada percakapan kayak begini kali ya:
A: Dok, ini nyeri sekali diri saya, tolong beri saya morfin
Dokter: Oh tidak boleh bu, nanti ibu ketergantungan
A : Dok, nyeri ini sangat menyiksa saya, mending saya mati saja kalo harus menahan nyeri yang sangat ini
Komentar saya, setelah mempelajari topik ini, saya berfikir:

1. nyeri, itu adalah persepsi yang sangat menyiksa, seperti siksaan dari Tuhan besok kalau di neraka (mungkin)
2. nyeri, tidak bisa diukur pakai alat, karena ini hanya persepsi saja. Kalau tekanan darah bisa diukur pakai alat, tapi nyeri? Tidak ada. Efek pengujian morfin dari laporan pasien. Ketika morfin pada dosis terapetik diberikan pada pasien yang mengalami nyeri, pasein tersebut melaporkan nyerinya berkurang, semakin berkurang, atau hilang sama sekali, mengantuk, bahkan euforia. Cerita lainnya, ada analgesia yang dikendalikan oleh pasien (patient-controlled analgesia, PCA). Maksudnya pasien memiliki kontrol dalam mengendalikan nyerinya, (bayangan saya si pasien mencet tombol yang sudah terhubung dengan reservoir berisi morfin, jadi kalo masih nyeri tinggal pencet tombol, akan mengalir sendiri si morfinnya – imajinasi liar just only).
3. Benar apa yang dikatakan Sir William Osler, “Morfin adalah obat milik Tuhan”.
4. Sebenarnya sampai sekarang saya masih belum begitu jelas bagaimana proses nyeri itu terjadi, mekanisme molekulernya mungkin sudah ter-elusidasi. Saya coba pelajari namun ternyata tidak sesimpel adanya prostaglandin, dan neurotransmiter tertentu. Kompleks !!
5. Kalau orang normal (tidak mengalami nyeri), diberikan morfin pada dosis terapetik apa ya akibatnya? Pengen tau, boleh kali dicoba… Hehe..
 

politeknik harapan bersama tegal